马兜铃是什么？

马兜铃别名水马香果、蛇参果、三角草、秋木香罐，为多年生的缠绕性草本植物，其根、茎、果实都称马兜铃。中文名因其成熟果实如挂于马颈下的响铃而得。马兜铃英文名“Aristolochia”，可以分解为““Aristo+lochia”，希腊文原意是“最好的”+“分娩”，而其花的形状酷似子宫，因而认为它有助于分娩，被作为一种助产用药。马兜铃在欧洲的记载和应用超过了年，远远早于中医，而马兜铃酸肾病是由欧洲最先发现并得到研究确认的。

马兜铃酸(AA)为硝基菲类有机酸类化合物。这类有机化合物天然存在于诸如马兜铃属（Aristolochia）及细辛属（Asarum）等马兜铃科植物中。

哪些中草药和制剂含马兜铃酸？

目前，收载于中国药典、部颁标准和地方药材标准的马兜铃科药材有24种，含马兜铃属药材的中成药口服制剂有47种，均可在国家食药监总局的官方网站查询。

1.含马兜铃酸的中草药

为关木通（已从中国药典中撤出）、广防己、青木香、天仙藤、马兜铃、寻骨风、朱砂莲。

未收载的，但在民间习用的有：淮通、南木香、管南香、青香藤、通城虎、鼻血雷、假大薯、白金古榄、汉中防己、异叶马兜铃、管南香、广西马兜铃、蝴蝶暗消、粉质花马兜铃、萝卜防己、思茅马兜铃、金狮藤、柔毛马兜铃、白金果榄、百解马兜铃、大叶青木香、背蛇生、海南马兜铃、凹脉马兜铃、川西马兜铃、变色马兜铃，多达数十种。国家食药监总局新闻发言人指出：不是所有马兜铃科植物都含马兜铃酸。

在含有马兜铃酸成分的中药中，马兜铃科植物细辛使用量最大，也最为广泛。中医表述其功效为，“既能外散风寒，又能内祛阴寒，同时止痛、镇咳功效较佳。”不完全统计，中国已批准的药物中含有细辛药材的有种。

2.含马兜铃酸的中草药制剂

涉及止咳药、胃痛药、小儿药物。

（1）《中华人民共和国药典》收载的有：二十五味松石丸、十香返生丸、大黄清胃丸、小儿金丹片、止咳化痰丸、分清五淋丸、龙胆泻肝丸、安阳精制膏、导赤丸、妇科分清丸、纯阳正气丸、冠心苏合丸、排石颗粒、跌打丸。

被证实含马兜铃酸的内地产中药有：成都九芝堂金鼎药业产的海瓶牌复方三蛇胆川贝末；“广州中一药业”产的顺气化痰止咳丸；“培力(南宁)药业”产的细辛中药配方颗粒和三痹汤；“江苏清江药业”产的益肾蠲痹丸；“四川省中药厂”产的护齿灵；“河南时珍制药厂”产的龙胆泻肝丸；“贵阳中药厂”产的杜仲筋骨痹痛丸；“北京同仁堂”产的顺气止咳化痰丸。

在香港市场上销售且含有马兜铃酸药的港产中药有：宝和堂产的追风透骨丸；“马百良”产的苏合丸；“位元堂”产的鼻敏通；“李熊记”产的风湿丸和白凤丸；“同德堂”产的鼻敏宁；“香港第一药业”代理销售的小青龙汤和龙胆泻肝汤；“顺天堂”产的苓甘姜味辛夏仁汤、麻黄附子细辛汤和补肺阿胶散；“济生堂”产的济生堂鼻敏清。

马兜铃酸导致的肾功能衰竭

至年间，比利时一家医疗所给病人开减肥中药“苗条丸”，该药加入了“广防己”，而“广防己”中含大量马兜铃酸。年，这家医疗所发现服“苗条丸”的病人里面，发生了数十个肾衰竭。比利时学者Vanhererghem跟进了这批患者，发现其中43名病人的肾衰竭已经到了末期，推测应是这种物质对肾脏产生了损伤。Vanhererghem将这项研究发表在著名医学杂志《柳叶刀》上。年，这些比利时病人中出现了第一宗膀胱癌病例。

年，法国也发现两例与服用中药有关的“终末肾衰竭”案例。年，法国NICE地区又发现两例终末肾衰新病例，药物不良反应监测中心考虑到其中1例可能与广防己有关，暂无法确定马兜铃科中药是否就是致肾病的元凶。

经医学界研究认为，长期服用含马兜铃酸的药物可引致肾脏中毒、破坏肾功能、肾衰竭及尿道癌，甚至死亡。马兜铃酸的主要毒性成分是马兜铃酸Ⅰ，肾脏不仅是还原代谢马兜铃酸Ⅰ能力最强的器官，也是其毒性的靶器官。这种化学物质引起的肾脏损伤无法恢复，由此还创造了一个医学名词“中草药肾病”。

既然元凶确定，国际社会迅速做出反应，年英国率先全面禁用所有含马兜铃酸的中草药，美国在年也停止进口、制造和销售已知或怀疑含马兜铃酸的70余种中草药。从年11月开始，西班牙、奥地利、埃及、马来西亚、菲律宾、日本等国以及中国台湾地区也纷纷发布禁用警告。年6月，香港卫生署公布：香港禁止进口及销售含马兜铃酸的中成药，将来在审核中成药注册申请时，也不会批准此类中成药注册。年，国际癌症研究机构正式将马兜铃酸列为1类致癌物，将马兜铃酸类物质列为2类致癌物。到了年，因为其毒性强烈，所有马兜铃酸类物质（包括马兜铃酸、含有马兜铃酸的化合物及植物）均被升级成为1类致癌物。至此，马兜铃酸对肾脏的影响在世界范围内取得共识，中国学者称之为“马兜铃酸肾病”。

中国的研究和官方的反应

早在年，医院医生吴寒松在《江苏中医》上发表论文《木通所致急性肾功能衰竭二例报告》，但这一报告当时并未引起重视，仅被视为个例。

年，中国肾脏学专家黎磊石院士也注意到了马兜铃酸（aristolochicacid）的肾毒性，他医院报道了3例服用含有马兜铃酸的关木通导致肾脏损害的病例。由于在中国中药的应用很广，且缺乏有效的中药不良反应监测系统，同时也无完整的肾脏疾病登记系统，当时马兜铃酸肾病的发病情况不详，这些研究并未引起卫生部门的重视。

年2月，中国新华社以系列报道方式首度向公众披露同仁堂“龙胆泻肝丸”中使用的“关木通”含马兜铃酸导致尿毒症。当时，吴淑敏等28名尿毒症患者同时起诉同仁堂。当医院已接治与此相关的患者多名。

年同仁堂为维持药物出口主动向国家药品监督管理局报告马兜铃酸可能导致肾病，并于年下半年向国家有关部门提出申请，要求将原先药方中的关木通，改为白木通，后者被认为不含有马兜铃酸。但细辛这个名字就对应一种药，找不到替代品。“如果去除细辛，意味着大量含有细辛的配方没有药物可用”。

马兜铃酸导致肾损害事件打破了中药“没有毒副作用”的传统观念，使人们对中药毒性的认识有了一个较大的转折，医学界开始重新审视中药的安全性。直到年，国家食品药品监督管理局发布关于加强广防己等6种药材及其制剂监督管理的通知。包括禁止使用马兜铃酸含量高的关木通、广防己和青木香；调整药材使用部位，将马兜铃科植物细辛的药用部位由全草改为根和根茎，根和根茎几乎不含马兜铃酸。此外，马兜铃、寻骨风、天仙藤、朱砂莲四种含有马兜铃酸的药用植物被限制使用。患者要想使用含有上述药材的中药制剂，必须取得医生的用药处方。

有观点认为“五六种药材经过配伍或煎煮，或者经过其他的加工炮制后，它的药理作用就会发生改变，毒副作用会减小。”这是未经科学研究的一种辩解。另一种观点认为，马兜铃酸根本没有所谓的安全剂量。即使极小量的摄入，它也会在肾内形成长期存在的DNA加合物，无法排出，并对肾脏造成持续的、不可逆的损伤。

世界多国禁止，我国仍有不少人在吃

含有马兜铃酸的中药、中成药并未全面被禁，它们仍被用于治疗风湿、泌尿系统疾病等多种病症。首都医科医院肾病内科主任医师刘文虎表示，目前市场上依然有部分含有马兜铃酸的药物在售卖，如复方蛇胆川贝散、胃福颗粒、润肺化痰丸等。含有马兜铃酸的药用植物厚朴，被广泛应用于许多非处方中成药。其中，最常见的藿香正气口服液常被用于治疗感冒、提神等。根据米内网数据库显示，年藿香正气的市场容量接近亿元规模。

马兜铃酸导致肾癌

一项由国际癌症基因组肾癌协会领衔完成的研究，揭示了肾癌与一些中草药中常见成分：马兜铃酸之间的重要关联，这一研究成果公布在NatureCommunications杂志上。该项目完成了来自捷克、罗马尼亚、俄罗斯和英国的上百份肾癌患者样品DNA和RNA测序，此外还包括正常对照组的DNA和RNA测序。在大部分罗马尼亚患者样品中，研究人员发现了与马兜铃酸密切相关的一些高频率遗传突变，这一发现指出肾癌也许存在人群差异，并且确认了马兜铃酸是一种致癌物质。年，WHO宣布马兜铃酸为一级致癌物质。

医院是台医院。冯思中年底从瑞典回台湾，即在此院担任泌尿肿瘤科主任，专注肾病有关的研究与治疗。冯思中发现，台湾的肾病患者与欧洲的患者有着很大差别。在台湾，肾癌多发生在上泌尿道，包括输尿管和肾盂。“这些病例在世界范围内并不常见，更为常见的是下泌尿道发生病变。”冯思中说。新加坡国立癌症中心教授郑敏展与冯思中在上世纪90年代于瑞典相识，当时二人在同一实验室从事与肾癌相关的研究。此后，二人逐渐萌生想法，希望全面解读马兜铃酸引发的肾部基因突变。有九位癌症患者参与了他们的实验，即用全基因组测序的方法，将正常细胞和病变细胞进行测序、比较，寻找规律。

年10月，医院和国立新加坡大学、美国约翰霍普金斯大学多个医学中心科学家发布了关于马兜铃酸致癌性研究报告，登上了《Science》旗下权威医学期刊《ScienceTranslationMedicine》的封面。研究者用全外显子组基因测序技术分析了全世界多个肝癌样本，从到年间、年龄50岁到80岁的患者。研究人员发现47%的中国大陆样本、78%的中国台湾样本、56%的东南亚样本，竟然带有"马兜铃酸特有的基因突变指纹"，显示肝癌与马兜铃酸诱导的细胞突变之间存在“决定性关联”。该研究论文认为，含马兜铃酸的草药和制剂，是导致亚洲肝癌的重要原因之一。

他们进一步发现，马兜铃酸引发的泌尿道上皮癌，每百万个基因可造成个突变点，破坏力远胜紫外线引发皮肤黑色素瘤的个和抽烟引发肺癌的8个。不过，研究者仍需在未来进一步确凿两者的关系。新加坡和中国台湾的科学家发现，马兜铃酸可以将基因中的A核酸改写成T核酸，使基因在复制过程中发生错误，并逐渐演变成癌症。这就好比马兜铃酸在犯罪现场留下了“指纹”。

医院肝病中心主任医师闫杰对新京报记者表示，这篇论文是对已有的肿瘤样本和非肿瘤样本的回顾性的对比分析，关于它们的因果关系、关联度的强弱，以及马兜铃酸是不是单一性的致癌因素，单靠这篇文章不能够回答的。

国家食药监总局注意到上述论文的发表。新闻发言人认为，“首先，这是一篇学术论文，对亚洲有关国家、中国台湾地区肝癌发生提出了一种解释”，鼓励科学界进行研究和探讨。并认为，我国肝癌患者主要由乙肝病毒感染引起，是否与马兜铃酸有直接关系，尚无直接有力的数据支撑。

与此不同，医院中医部主任陈俊良表示，马兜铃酸肾毒性、致癌性都很强，而且与泌尿道癌、膀胱癌的发生有密切关联，在台湾已禁用15年。民众绝不要自行透过其他渠道取得草药服用。

结束语

在目前正在使用的中药，还有没有尚未发现的、潜在的存在严重的毒副作用的“马兜铃酸”呢？中国中西医结合学会会长、中国科学院院士陈可冀曾在接受媒体采访时透露，在现行中国药典的中药里，仍有18.3%的药材没有详细说明，更没有毒副作用说明。我们是否要在中药的标准化建设方面建立一个能够与国际标准接轨的中医药标准呢？中药必须主动拥抱科学标准，用科学这把“手术刀”仔细地检验自身，才能扬弃历史积累的沉重包袱，融入科学体系。

本文参考资料：

生物通网：Nature子刊：中草药成分马兜铃酸致癌

网易探索：中药马兜铃，一种“毒药”两种对待

《财经》，许竞：重磅论文再指马兜铃酸为强致癌物该限用还是禁用？

中国医药报：食药监总局：肝癌与马兜铃酸有无直接关系尚无有力的数据支撑

周

三

相

见

《鲁原心论坛》

陈鲁原

医院心内科

广东省心血管疾病研究所